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Otto Loewi Forschungszentrum

Forschungseinheit: Translational and experimental leukemia research

Forschungsschwerpunkt Entzndung, Autoimmunitt und Krebs - MYELOISCHE LEUKÄMIEN

Teamleiter: Armin Zebisch

Fokus: Myeloische Leukmien sind aggressive Erkrankungen, die trotz aller Fortschritte in der Medizin nach wie vor eine sehr schlechte Prognose haben. Unsere Arbeit zu myeloischen Leukmien ist vielschichtig. Im experimentell-translationalen Teil wollen wir die molekularen Grundlagen der Entstehung myeloischer Leukmien aufklren und dieses Wissen nutzen, um neue Behandlungsanstze zu entwickeln. Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist die Rolle der RAS-Onkogene, die die Leukmieentwicklung stark beeinflussen und bei Patienten mit myeloischer Leukmie hufig mutiert sind. Darber hinaus betreiben wir eine große Leukmie-Biobank. Diese Biobank stellt eine wertvolle Ressource dar, die es uns ermöglicht, qualitativ hochwertige Proben von Patienten mit myeloischen Leukmien zu sammeln und zu archivieren. Diese Proben werden dann fr unsere experimentell-translationale Forschung verwendet und in nationalen und internationalen Kooperationen weitergegeben, was die potenzielle Wirkung unserer Arbeit erhöht. Schließlich fhren wir klinische Studien zu myeloischen Leukmien durch, um prklinische Erkenntnisse in die Entwicklung neuer Behandlungsanstze einfließen zu lassen.

Vernetzung: Fr den experimentell-translationalen Forschungsteil unserer Gruppe sind wir an der Klinischen Abteilung fr Hmatologie, am Lehrstuhl fr Pharmakologie, und dem ZMF lokalisiert. Dadurch ergibt sich eine starke Med Uni Graz-interne Vernetzung, die Partner*innen aus der Klinik und Vorklinik inkludiert. Zustzlich bestehen enge Kooperationen mit nationalen und internationalen Partner*innen. Die Forschung im Team deckt das gesamte Spektrum der prklinischen und klinischen Leukmieforschung ab. Das inkludiert die Arbeit an Leukmie-Mausmodellen, sowie in-vitro Analysen in leukmischen Zellen (inkl. state-of-the art CRISPR/Cas9 Genomeditierung). Darber hinaus beinhaltet die Forschung auch einen starken translationalen Aspekt und inkludiert die Analyse von primren Patient*innenproben. Einen weiteren Fokus unserer Gruppe stellt das Leukmie-Biobanking dar, bei dem wir hochqualitative Proben von Patient*innen mit myeloischen Leukmien fr unterschiedlichste Forschungsprojekte archivieren. Dazu sind wir eng mit der vernetzt. auf dem Gebiet der myeloischen Leukmien fhren wir an der Klinischen Abteilung fr Hmatologie der Med Uni Graz durch. Dabei können wir die dortige Infrastruktur fr klinische Studien nutzen und sind auch mit nationalen und internationalen Partner*innen aus akademischen Studiengruppen und der pharmazeutischen Industrie vernetzt

Projekte

Experimentell-translationales Projekt: Die Rolle von EZH2 Mutationen bei RAS-mutierten myeloischen Neoplasien

  • Myeloische Leukmien weisen hufig eine Koexistenz von Mutationen in EZH2 und RAS auf. Wir konnten zeigen, dass EZH2 Mutationen die leukmogenen Effekte von RAS Mutationen potenzieren und die Sensitivitt gegenber RAS-signaling Inhibitoren verndern können (Berg JL et al, Leukemia 2021). In diesem Projekt klren wir diese Mutations-Interaktion sowie daraus resultierende Therapieanstze in einem transgenen, Ezh2/Ras mutiertem Mausmodell weiter ab. Zustzlich besttigen wir diese Ergebnisse in primren Patient*innenproben und patient derived xenograft Transplantationsmodellen.
  • Laufzeit: 2024-2029
  • Gefördert durch: Österreichischer Wissenschaftsfonds (FWF)
  • Med Uni Graz-externe Projektpartner*innen: national: Klaus Geissler (Krankenhaus Hietzing, Wien), Michael Schuster & Thomas Penz (CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, Wien); international: Krzysztof Szade (Jagiellonian University, Krakow, Poland), Karen Blyth (The Beatson Institute, Glasgow, UK), Jonathan Bond (University College Dublin, Ireland).

Experimentell-translationales Projekt: Neue therapeutische Anstze bei RAS-mutierter chronisch myelomonozytrer Leukmie (CMML)

  • Chronisch myelomonozytre Leukmie (CMML) ist ein aggressiver Tumor des blutbildenden Systems. Pathogenetisch wird die CMML hufig durch Mutationen der RAS Onkogene (RASmut) verursacht. Leider sind die therapeutischen Möglichkeiten fr RASmut CMML Patient*innen bisher unzureichend. Im Rahmen der prliminren Experimente zu diesem Projekt haben wir ein high-throughput drug screening bei RASmut CMML durchgefhrt und dabei ein neues molekulares Target entdeckt. Interessanterweise sind pharmakologische Substanzen, die das entdeckte Gen angreifen, schon erhltlich und befinden sich bereits in klinischer Entwicklung bei anderen Krebsentitten. In diesem Projekt werden wir an diesen prliminren Daten ansetzen und eine extensive prklinische Abklrung dieses neuen therapeutischen Ansatzes bei RASmut CMML durchfhren. Dafr werden wir spezifische Rasmut CMML Mausmodelle verwenden, in denen wir sowohl die Effektivitt als auch die Toxizitt dieser Substanzen testen können. Um den translationalen Aspekt zu strken, werden wir die dabei gewonnenen Daten auch in ex-vivo Experimenten mit primren RASmut CMML Patient*innenproben validieren. Schlussendlich werden wir diese Patient*innenproben auch in immundefiziente Muse transplantieren und diese Modelle als weiteres Besttigungsmodell benutzen. Zusammenfassend werden wir in diesem Projekt eine umfassende prklinische Abklrung eines neuen molekular-therapeutischen Ansatzes bei RASmut CMML durchfhren. Wir werden dabei aber nicht nur die Durchfhrbarkeit, Effektivitt und Toxizitt abklren, sondern auch wesentliches neues Wissen ber die Mechanismen hinter dieser pharmakologischen Intervention generieren. Schlussendlich werden die Daten dieses Projekts genutzt werden um neue klinische Studien bei RASmut CMML zu initiieren.
  • Laufzeit: 2023-2026
  • Gefördert durch: Österreichischer Wissenschaftsfonds (FWF)
  • Med Uni Graz-externe Projektpartner*innen: Philipp Staber (Â鶹ƵµÀ Universitt Wien, Österreich), Tea Pemovska (Â鶹ƵµÀ Universitt Wien, Österreich), Karen Blyth (Beatson Institute for Cancer Research in Glasgow, UK)

Experimentell-translationales Projekt: Pathogenese des myeloischen Sarkoms

  • Myeloische Leukmien sind systemische Erkrankungen des Blutes und Knochenmarks. Dennoch können leukmische Zellen gelegentlich auch extramedullre Organe infiltrieren und dort wie solide Tumoren wachsen. Diesen Zustand nennt man myeloisches Sarkom. In diesem Projekt untersuchen wir die molekularen Mechanismen hinter der Entstehung von myeloischen Sarkomen (Caraffini V et al., Blood 2018) und versuchen unsere Erkenntnisse fr die Entwicklung von neuen Therapieanstzen zu nutzen.
  • Laufzeit: 2022-2025
  • Gefördert durch: Transcan-3 ERA-NET
  • Med Uni Graz-externe Projektpartner*innen: Luca Vago (IRCCS Ospedale san Raffaele, Mailand, Italien), Robert Zeiser (Medical Center - University of Freiburg, Freiburg, Deutschland), Enrico Derenzini (IEO Istituto Europeo di Oncologia IRCCS, Mailand, Italien), Friedrich Stölzel (Universittsklinikum Dresden, Dresden, Deutschland), Carolina Florian (IDIBELL, Barcelona, Spanien)

Biobanking bei myeloischen Leukmien

  • Im Rahmen der Leukmie Biobank der Meduni Graz (LB-MUG) sammeln wir hochqualitative Proben von myeloischen Neoplasien mit einem speziellen Fokus auf akute myeloische Leukmie (AML), chronisch myelomonozytre Leukmie (CMML) und myeloproliferative Neoplasien (MPN). Die Proben werden aus Knochenmark oder peripherem Blut gewonnen. Die mononukleren Zellen werden angereichert und in DMSO in flssigem Stickstoff archiviert, was verschiedenste analytische und funktionelle Experimente (inkl. patient-derived xenografts) ermöglicht. Die Proben werden blicherweise bei Diagnose, Remission, refraktrer Erkrankung und Rezidiv gesammelt. Klinische und genetische/NGS Daten sowie Informationen ber therapeutische Regimen sind fr alle Proben vorhanden. Weitere Informationen: 
  • Laufzeit: Dauerprojekt
  • Gefördert durch: Med Uni Graz, Leukmiehilfe Steiermark

Klinische Studien bei myeloischen Leukmien

  • Klinische Studien sind ein wesentlicher Teil der Entwicklung von neuen Medikamenten. Unsere Forschungsgruppe ist Partner sowohl von akademischen Studien als Mitglied der Deutsch-Österreichischen AMLSG (Acute Myeloid Leukemia Study Group), der AGMT (Austrian Group Medical Tumor Therapy), als auch der pharmazeutischen Industrie. Zustzlich fhren wir Real-world Datenerhebungen im Rahmen von Patient*innenregistern durch. Weitere Informationen:
  • Laufzeit: Dauerprojekt
  • Gefördert durch: AMLSG, AGMT, Pharmazeutische Industrie, Med Uni Graz

Klinische Abteilung fr Hmatologie & Lehrstuhl fr Pharmakologie

Univ.-Prof. Priv.-Doz. Dr.
Armin Zebisch 
T: +43 316 385 14086
Armin Zebisch

Team

Mitarbeiter*innen

  • Brandsttter Ilona
  • Wurm Sonja
Forschungsteam