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TIMO ist ein Doktoratsprogramm (PhD), das klinisches und prklinisches Know-how, Methoden und die Betreuung an unserer Universitt vereint. Weitere Details zum Konsortium und den 15 vom österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) und der Â鶹ƵµÀn Universitt Graz geförderten Promotionsprojekten finden Sie unter: /doktoratsstudien/phd-program/timo

Was: In der unmittelbaren Umgebung eines Tumors (tumor microenvironment; TME) kann Chemotherapie patientenspezifische metabolische Umprogrammierungen auslösen. Zustzlich können Anthracyclinezum immunogenen Zelltod fhren, was potenziell die Anti-Tumor-Immunitt formt. Wie diese metabolischen Anpassungen die Reaktion auf die Immuncheckpoint-Therapie (immune checkpoint inhibitor therapy; ICI) beeinflussen, ist unklar. Wir vermuten, dass die durch Anthracyclin induzierte metabolische Neuverdrahtung von Patient*in zu Patient*in unterschiedlich ist und TME-Merkmale moduliert, die die Reaktion auf ICI bestimmen. Unser Ziel ist es, patientenspezifische Reaktionen auf Chemotherapie/ICI-Kombinationen vorherzusagen, indem wir die metabolischen Vernderungen definieren, die die TME-Zusammensetzung und Immunaktivierung steuern.

Wie: Im Rahmen des Doktorandenprogramms TIMO werden wir patient*innen abgeleitete Brustkrebsorganoide etablieren, sie mit einem Anthracyclin behandeln und die metabolische Neuverdrahtung mittels energetischer Profilierung (Seahorseâ„¢), Metabolomik und RNA-Sequenzierung von metabolisch-relevanten Genen quantifizieren. Um die Reaktionsfhigkeit auf ICI zu bewerten, werden wir Co-Kulturen mit patient*innen-gematchten Immunzellen durchfhren und die Migration und Aktivierung von T-Zellen analysieren. In komplementre In-vivo-Studien werden wir ein syngenes Mausmodell verwenden, um durch Anthracyclin verursachte Vernderungen im TME und die anschließende Reaktion auf ICI zu messen.

Wer: Ein*e PhD Kandidat*in (Rekrutierungsprozess laufend) wird von einem translationalen Team von PIs betreut. Die Finanzierung erfolgt durch das FWF doc.funds-Programm (J. Krstic als PI, A. Prokesch als TIMO-Sprecher).

Was: In der unmittelbaren Umgebung eines Tumors (tumor microenvironment; TME) kann Chemotherapie patientenspezifische metabolische Umprogrammierungen auslösen. Zustzlich können Anthracyclinezum immunogenen Zelltod fhren, was potenziell die Anti-Tumor-Immunitt formt. Wie diese metabolischen Anpassungen die Reaktion auf die Immuncheckpoint-Therapie (immune checkpoint inhibitor therapy; ICI) beeinflussen, ist unklar. Wir vermuten, dass die durch Anthracyclin induzierte metabolische Neuverdrahtung von Patient*in zu Patient*in unterschiedlich ist und TME-Merkmale moduliert, die die Reaktion auf ICI bestimmen. Unser Ziel ist es, patientenspezifische Reaktionen auf Chemotherapie/ICI-Kombinationen vorherzusagen, indem wir die metabolischen Vernderungen definieren, die die TME-Zusammensetzung und Immunaktivierung steuern.

Wie: Im Rahmen des Doktorandenprogramms TIMO werden wir patient*innen abgeleitete Brustkrebsorganoide etablieren, sie mit einem Anthracyclin behandeln und die metabolische Neuverdrahtung mittels energetischer Profilierung (Seahorseâ„¢), Metabolomik und RNA-Sequenzierung von metabolisch-relevanten Genen quantifizieren. Um die Reaktionsfhigkeit auf ICI zu bewerten, werden wir Co-Kulturen mit patient*innen-gematchten Immunzellen durchfhren und die Migration und Aktivierung von T-Zellen analysieren. In komplementre In-vivo-Studien werden wir ein syngenes Mausmodell verwenden, um durch Anthracyclin verursachte Vernderungen im TME und die anschließende Reaktion auf ICI zu messen.

Wer: Ein*e PhD Kandidat*in (Rekrutierungsprozess laufend) wird von einem translationalen Team von PIs betreut. Die Finanzierung erfolgt durch das FWF doc.funds-Programm (J. Krstic als PI, A. Prokesch als TIMO-Sprecher).

Was: Nhrstoffmangel (nutrient deprivation; ND) kann Teilgruppen von Krebszellen fr Standardtherapien (standard of care; SOC) sensibilisieren und das Tumorwachstum in vivo reduzieren, aber seine Vorteile sind nicht universell auf alle Typen und Subtypen von Krebs bertragbar. Wir vermuten, dass ND pleiotrop wirkt, indem es extrinsische Signale einschrnkt und intrinsische Stoffwechselwege anvisiert. Wir wollen "Metabotypen" definieren, die Responder (R) von Nicht-Respondern (NR) hinsichtlich ND-SOC-Therapien unterscheiden und diese Signaturen fr die prdiktive Patientenstratifizierung nutzen. 

Wie: Um die Einstellungen fr ND-Studien in vitro zu verbessern, entwickelten wir zunchst ein Zellkulturmedium, das die Zusammensetzung menschlichen Plasmas bei lngerem Fasten nachahmt. Als Nchstes werden wir ein High-throughputViabilittsscreening an 20 Brustkrebszelllinien durchfhren, die ber 20 SOC-Wirkstoffen in Kontroll- und Fastenmedien ausgesetzt waren, um R und NR zu klassifizieren. Metabotypen in aufeinander abgestimmten R/NR-Paaren werden durch untargeted Massenspektrometrie erfasst und stratifiziert, whrend bioenergetische Zustnde durch Messungen der oxidativen Phosphorylierung und Glykolyse quantifiziert werden. Ausgewhlte Zelllinien werden in orthotopen Xenograft-Modellen getestet, um in vivo Antworten auf adjunkte ND zu bewerten. Die Rolle systemischer Faktoren wird sowohl in situ als auch in vitro untersucht, um zirkulierende Faktoren, zellulren Stoffwechsel und therapeutische Ergebnisse zu verknpfen.

Wer: Dieses Projekt wird von Theresia Weiermair geleitet, einer Doktorandin, die durch ein Stipendium der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW Doc-Stipendium) untersttzt wird. Das Projekt wird von FWF (PI: J. Krstic) finanziert.

Was: Aufgrund mangelnden Verstndnisses darber, wie Immuncheckpoints whrend der Entwicklung von Lymphomen reguliert werden, ist die Effizienz von Checkpoint-Therapie bei Patienten mit aggressivem Lymphom eingeschrnkt (10–20 %). Wir beobachteten eine signifikante Reduktion der NR4A1- und p53 Expression sowie eine reziproke Regulierung von Checkpoint-Komponenten in Tiermodellen und Patienten mit diffusen Großzell-Lymphomen (DLBCL). Wie diese Transkriptionsfaktoren und Tumorsuppressoren die Immunumgehung und die Antwort auf Checkpoint-Therapie regulieren, wird im Konsortiums Projekt LYMPHOCHECK untersucht.

Wie: In unserem Projektteil untersuchen wir die regulatorische Landschaft von NR4A1 und p53 in DLBCL mithilfe neuartiger in-vivo Modelle mit B-zell-spezifischer, induzierbarer Deletion von NR4A1 und/oder p53 in Kombination mit Next-Generation Sequenzierungsmethoden (PRO-seq und ChIP-seq).

Wer: Unser Projektteil wird von Helene Michenthaler (PostDoc) und Lilian Lamprecht (PreDoc) geleitet. Finanzierung durch das FWF-Forschungsgruppenprogramm (A. Prokesch, Programmleiter: Alexander Deutsch).

Was: Dieses Projekt untersucht die Mechanismen des Zelltodes im hepatozellulren Karzinom (HCC), um die therapeutischen Ergebnisse durch den Einsatz innovativer prklinischer Modelle und Methoden zu verbessern. Durch die Kombination von HCC-abgeleiteten Zelllinien und  Organoiden aus Patient*innen wollen wir aufklren, wie p53-Status und metabolische Bedingungen die Zellen  whrend der Behandlung beeinflussen. Die Studie integriert dynamische, Echtzeit-Viabilittsberwachung mit molekularer Stratifizierung, um Zelltodwege, einschließlich Apoptose und Ferroptose, zu charakterisieren. 

Wie: Im Zentrum des Projekts steht das Konzept des Zelltod-Primings, das die Anflligkeit von Krebszellen fr Nhrstoffmangel (ND) als ergnzende Therapie bewertet. Neue Tests fr apoptotisches und ferroptotisches Priming werden entwickelt, um die Auswirkungen von Behandlungen und NR auf zellulre Reaktionen zu bewerten. 

Wer: Lilian Lamprecht (PreDoc) arbeitet an der Entwicklung und Charakterisierung von patientenabgeleiteten Organoiden und eine Masterstudentin (die noch zu rekrutieren ist) wird ihre Schritte fortsetzen. Das Projekt wird von MEFOgraz finanziert. PI: J. Krstic.

Was: LAMs sind ein krzlich entdeckter, zentraler Zelltyp bei Stoffwechselerkrankungen und in der Tumor-Mikroumgebung. Unsere frheren Arbeiten haben eine entscheidende Rolle fr Adipozyten p53 beim Auftreten von LAMs im Fettgewebe whrend des intermittierenden Fastens festgestellt (Reinisch I et al., Nature Communications, 2024). In diesem Projekt untersuchen wir, wie der p53 Status in Hepatozyten die LAM-Infiltration und Polarisation in Modellen der Steatohepatitis beeinflusst. 

Wie: Wir entwickeln in-vitro Modelle, die es uns ermöglichen, Signalwege und die transkriptionelle Regulation in der Differenzierung von Monozyten zu LAM zu untersuchen. Diese werden verwendet, um Mechanismen der Zell-zu-Zell-Kommunikation zwischen Hepatozyten und Monozyten/Makrophagen zu entschlsseln. Darber hinaus werden in Musen Hepatozyten-spezifische p53-Knockout- und Überexpressionsmodelle auf Einzelzellebene mittels Multiplex-Immunfluoreszenz und Einzel-Kern-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) in Zusammenarbeit mit Charlie Scott an der Universitt Gent untersucht.

Wer: Unsere Doktorandin Ruonan Xu treibt das Projekt voran; finanziert durch die PhD Faculty MolMed der Â鶹ƵµÀn Universitt Graz und EMBO (travel fellowship). PI: A. Prokesch.

Was: Unsere vorherige Arbeit (Reinisch I et al., Nature Communications, 2024) hat eine entscheidende Rolle fr p53 in Adipozyten in der Regulation von LAMs bei Gewichtsschwankungen etabliert. In einer kleinen klinischen Kohorte stellten wir fest, dass ein hufig vorkommender p53 Polymorphismus (P72R) mit metabolischen Parametern bei der Gewichtszunahme nach Gewichtsverlust assoziiert ist. Die genauen p53-getriebenen Mechanismen und die Dynamik der LAM-Rekrutierung/-Differenzierung bei Gewichtsschwankungen bleiben jedoch ungeklrt.

Wie: In diesem Projekt adaptieren wir Zman-seq (Kirschenbaum D et al., Cell, 2024), um die Monozyteninfiltration und die LAM-Differenzierung direkt im Fettgewebe zeitlich aufzulösen. Rekrutierungsmechanismen werden mit Ko-Kultur-/Transwell-Assays in Zusammenarbeit mit Sander Kersten (Cornell) aufgedeckt. In Kollaboration mit Matthias Blher (Universitt Leipzig) analysieren wir Biopsien in einer großen Kohorte und stratifizieren die zellulre, molekulare Zusammensetzung des Fettgewebes (unter Verwendung von snRNA-seq) mit dem P72R-p53-Polymorphismus.

Wer: Zwei Sarahs (Sarah Enzenhofer, Sarah Rimser) sind fr verschiedene Aspekte des Projekts verantwortlich. Die Finanzierung erfolgt durch die FWF (A. Prokesch) und die Österreichische Akademie der Wissenschaften (ÖAW Doc-Stipendium: S. Enzenhofer).

Was: In unserer ersten Finanzierungsrunde haben wir herausgefunden, wie p53 als Schlsselakteur bei Fasten- und Ernhrungsbergngen im Fettgewebe, der Leber und der Skelettmuskulatur wirkt. Unser neues Projekt zielt darauf ab, seine Wechselwirkung mit einem weiteren wichtigen metabolischen Regulator, FOXO1, zu untersuchen. Das ursprngliche Konsortium, bestehend aus unserem Labor an der Â鶹ƵµÀn Universitt Graz sowie den Laboren von Micheal Schupp (Charite Berlin) und Tim J. Schulz (DiFE Potsdam), wird nun durch den Strukturbiologen Tobias Madl (Â鶹ƵµÀ Universitt Graz) erweitert. Gemeinsam wollen wir regulatorische Feinheiten der p53/FOXO1-Achse entschlsseln, um Innovationen in der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen voranzutreiben.

Wie: Um spezifische Modi und Folgen der p53/FOXO1-Interaktion zu entschlsseln, kombinieren wir Strukturbiologische Anstze mit verschiedenen NGS-Methoden in zellfreien Systemen, Zellmodellsystemen und transgenen gewebespezifischen Tiermodellen.

Wer: Neben zwei Doktoranden in den deutschen Laboren wird ein Doktorand im Madl-Labor und ein*e PhD Kandidat*in in unserem Labor (Rekrutierung luft, betreut von A. Prokesch) die Projektteile an der Â鶹ƵµÀn Universitt Graz bernehmen. Finanzierung durch die FWF und DFG ber das Weave-Programm (Leitung: A. Prokesch).

Was: Fettleibige Diten und körperliche Inaktivitt stehen im Zusammenhang mit einem beeintrchtigten NAD+-Stoffwechsel, der sich als hufiger Treiber fr Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen etabliert hat. Obwohl Bewegung oder NAD+ Supplementierung die Fettleibigkeit reduzieren und das metabolische Syndrom verbessern können, bleiben die zugrundeliegenden Mechanismen unbekannt. Zu diesem Zweck fhrt das INTERACD+-Konsortium ein mechanistisch orientiertes translationales Forschungsprogramm durch, um zu testen, ob NAD+-Supplementierung die positiven Effekte des Ausdauertrainings verbessert.

Wie: Innerhalb unseres BioTechMed-Flagship Konsortiums (bestehend aus Teams der Â鶹ƵµÀn Universitt Graz und der Universitt Graz) konzentriert sich unser Labor auf die Organkommunikation ber extrazellulre Vesikel (EVs). Wir verwenden ein Rattenmodell mit metabolischen Syndrom, welches ein Ausdauertrainingsprotokoll durchluft, mit und ohne NAD+-Vorlufer-Supplementierung. Darber hinaus testen wir die klinische Relevanz unserer experimentellen Ergebnisse in einer Pilot-Machbarkeitsstudie mit kardiovaskulren Patienten.

Wer: Der EV-bezogene Teil und die Rattenexperimente werden von der Doktorandin Zina Riahi unter der Betreuung von A. Prokesch geleitet. Die Finanzierung erfolgt durch BioTechMed Graz (Leiung: Simon Sedej)

Was: Whrend des Fastens arbeiten mehrere periphere Organe zusammen, um die systemische metabolische Homöostase aufrechtzuerhalten. Obwohl zahlreiche Studien die gesundheitlichen Vorteile des Fastens belegen, sind die gewebespezifischen, zeitlich-aufgelösten, molekularen Mechanismen noch wenig erforscht. In diesem Projekt liefern wir neue Einblicke in die TCL- und transkriptionelle regulatorische Dynamik einer Zelle whrend des Fastenverlaufs bei Musen.

Wie: Mit innovativen NGS-basierten Methoden (PRO-seq, Einzelkern ATAC-seq) entschlsseln wir frhe transkriptionelle Effekte und Enhancer-Dynamiken in Proben von Musen im Fettgewebe und der Leber. Damit decken wir Mechanismen auf, die helfen, die positiven Auswirkungen des Fastens auf die Gesundheitsspanne und die Verbesserung von Krankheiten wie Stoffwechselstörungen und Krebs zu verstehen.

Wer: Mehrere Labormitglieder haben zu diesem Projekt beigetragen. Derzeit treibt Helene Michenthaler (Postdoc) das Projekt mittels internen Kollaboration mit einem Bioinformatikinnen-Team (Anna Shchetsova, PhD in der Gruppe von Julia Feichtinger) voran. Finanzierung durch die FWF (A. Prokesch) und die Â鶹ƵµÀ Universitt Graz.